Zellen zerschneiden defekte Protein-Baupläne

Ein Mensch besitzt hunderttausende verschiedener Proteine. Das Team um Oliver Mühlemann am Institut für Zellbiologie der Universität Bern versucht seit mehreren Jahren zu verstehen, wie unsere Zellen es schaffen, fast ausschliesslich korrekte Proteine zu produzieren. Benötigt eine Zelle ein bestimmtes Protein, wird die in der Erbsubstanz, der DNA, gespeicherte Information zur Produktion dieses Proteins in Boten-RNA kopiert. Diese dient den zellulären Proteinfabriken, den Ribosomen, als Bauplan für die Proteinsynthese. Nicht selten geschehen bei diesen komplexen biochemischen Vorgängen Fehler und es entsteht Boten-RNA mit einem defekten Protein-Bauplan. Unsere Zellen besitzen aber einen speziellen Kontrollmechanismus, der diese defekte Boten-RNA erkennt und effizient abbaut. Diese Qualitätskontrolle, im Fachjargon «nonsense-mediated mRNA decay» (NMD) genannt, vermindert somit die Produktion fehlerhafter Proteine, die sonst die Funktion der Zellen beeinträchtigen würden. NMD sorgt auch dafür, dass viele Mutationen in unseren Genen zu keinen Krankheitssymptomen führen, solange die zweite Kopie des mutierten Gens (vom anderen Elternteil) noch intakt ist.

Defekte Moleküle werden zerschnitten

In Zusammenarbeit mit Forschern der Århus Universität in Dänemark haben Oliver Mühlemann und seine Doktorandin Andrea Eberle nun herausgefunden, wie der Kontrollmechanismus die als defekt erkannte Boten-RNA eliminiert: «Sie wird in der Nähe des Defekts durch eine Endonuklease, ein als Schere funktionierendes Enzym, einfach entzwei geschnitten», erklärt Mühlemann. Die zwei daraus resultierenden Fragmente sind an den Schnittstellen zugänglich für die unspezifischen RNA-Abbauenzyme der Zelle und werden durch diese rasch in einzelne Bausteine zerlegt, die dann für die Synthese neuer RNA-Moleküle wieder zur Verfügung stehen. Diese Resultate sind jetzt von der Fachzeitschrift «Nature Structural & Molecular Biology» online publiziert worden.

Resultate ermöglichen neue Krankheitstherapien

Erst kürzlich veröffentlichte die Berner Forschungsgruppe in der Zeitschrift «PLoS Biology» zudem neue Erkenntnisse bezüglich der Kriterien, anhand welcher NMD entscheidet, ob eine Boten-RNA als defekt eingestuft und eliminiert wird – oder ob sie der Zelle weiter als Proteinbauplan dienen darf. Diese insgesamt grossen Fortschritte im Verständnis der molekularen Mechanismen von NMD ermöglichen die gezielte Entwicklung zukünftiger therapeutischer Ansätze zur Behandlung verschiedenster Erbkrankheiten. Dank den neuen Erkenntnissen kann besser vorausgesagt werden, welche Mutationen von NMD erkannt werden und welche von der Qualitätskontrolle unbehelligt bleiben. Man kann nun versuchen, NMD gegen diese zweite Kategorie von gefährlichen Boten-RNAs zu richten.

Quellenangaben:

Eberle A.B., Lykke-Andersen S., Mühlemann O. & Jensen T.H.: SMG6 promotes endonucleolytic cleavage of nonsense mRNA in human cells. Nature Structural & Molecular Biology, online publiziert am 7.12.2008, doi:10.1038/nsmb.1530.

Eberle A.B., Stalder L., Mathys H., Orozco R.Z., Mühlemann O.: Posttranscriptional Gene Regulation by Spatial Rearrangement of the 3’ Untranslated Region. PLoS Biology, 2008,
doi: 10.1371/journal.pbio.0060092.