Die Veterinär-Bakteriologie im Dienste der Gesundheit von Tier und Mensch

Resistenz gegen Antibiotika

Bakterien können zwischen Tier und Mensch übertragen werden. Die Resistenz gegen Antibiotika ist ein gutes Beispiel für ein Problem, bei welchem es in der Human- und Tiermedizin potentielle Zusammenhänge gibt, die noch erforscht werden müssen. Die bei Nutztieren isolierten antibiotikaresistenten Bakterien gleichen bisweilen den-jenigen, welche in der Humanmedizin ein grosses Problem darstellen. Wie neueste Untersuchungen zeigen, kann die Häufigkeit von antibiotikaresistenten Bakterien bei Nutz-tieren durch wirksame Massnahmen reduziert werden. Die Resistenz-Problematik beim Menschen und bei Kleintieren sollte getrennt betrachtet werden.

Bakterien-Infektionen bei Tier und Mensch
Bakterien-Infektionen sind sowohl beim Menschen als auch beim Tier relativ häufig und können sogar tödlich verlaufen. Bakterien tierischen Ursprungs werden manchmal durch direkten oder indirekten Kontakt (z.B. durch Lebensmittel) auf den Menschen übertragen. Solche Übertragungen haben meistens keine negativen Konsequenzen. Beherbergt jedoch das Tier für den Menschen pathogene Erreger (sogenannte Zoonoseerreger), kann dies unter besonderen Umständen schwerwiegende Folgen haben. Bekannte Beispiele sind die Infektionen durch Lebensmittel mit Salmonellen oder Campylobacter-Bakterien, welche Schleimhautentzündungen des Magens und des Dünndarms hervorrufen, oder auch durch Hautkrankheiten verursachende Pilze (Dermatophyten). Möglich ist zudem die Übertragung von antibiotikaresistenten Bakterien zwischen Tier und Mensch oder von Resistenz-Genen zwischen Bakterien tierischen und menschlichen Ursprungs. Mikrobiologische Untersuchungen beim Tier sind folglich nicht nur für die Gesundheit und das Wohlbefinden des Tieres, sondern auch für den Menschen von grosser Tragweite. Das Institut für Veterinär-Bakteriologie der Universität Bern (IVB) befindet sich damit im Zentrum eines bedeutungsvollen Problemkreises der Veterinär-Bakteriologie. Die Untersuchungen, ein wichtiger Bestandteil der Diagnose von Infektionskrankheiten, werden im IVB mit klassischen und molekular-biologischen Methoden durchgeführt. Sie ermöglichen den Klinikern den Einsatz fundierter und erfolgreicher Therapien und erlauben, einerseits die für den Menschen potentiell gefährlichen Mikroorganismen beim Tier zu erkennen und andererseits die Übertragung von Zoo-nose-Erregern zu kontrollieren. Neben der Diagnostik wird auch in der Forschung am IVB auf diesem Gebiet gearbeitet: Indem hier die Mechanismen der Pathogenese studiert werden, kommt es zur Entwicklung effizienter therapeutischer und präventiver Massnahmen zum Wohl von Mensch und Tier (z.B. Impfstoffe, Sanie-rungsmassnahmen).

Antibiotika-Resistenz, ein aktuelles Problem
Gleich nach der Einführung der ersten antimikrobiellen Substanzen in den dreis-siger und vierziger Jahren zeigten gewisse Krankheitserreger, dass sie gegen diese wunderbaren Werkzeuge der Medizin sehr schnell resistent werden können. Durch die ständige Entwicklung neuer Antibiotika gelang es jedoch, dieses Problem unter Kontrolle zu halten. Leider sind seit den achtziger Jahren praktisch keine neuen antimikrobiell wirkenden Substanzklassen mehr entdeckt worden, welche klinisch anwendbar wären. Bakterien, die gegen mehrere Antibiotika resistent sind (sogenannte multiresistente Bakterien), bilden in der Humanmedizin und besonders in den Spitälern ein hochaktuelles Problem. Werden keine neuen Substanzen entwickelt, muss sogar befürchtet werden, dass es sehr bald resistente Bakterien gegen alle bekannten und anwendbaren Antibiotika geben wird.

In der Tiermedizin sind die Verhältnisse nicht derart gravierend. Resistente Bakterien werden beim Tier zwar oft gefunden, sie scheinen aber in der grossen Mehrheit der Fälle nur gegen wenige Antibiotika resistent zu sein. Allerdings fehlen aktuelle Daten über die Lage der Antibiotika-Resistenz beim Tier in der Schweiz. Neue Erkenntnisse sind erforderlich, um den genauen Umfang des Problems in der Tiermedizin definieren zu können. Unklar ist auch die Rolle der resistenten Bakterien tierischen Ursprungs in der Humanmedizin. Aus sporadischen Untersuchungen weiss man, dass resistente Bakterien vom Tier auf den Menschen übertragen werden können (z.B. Zoonoseerreger, aber auch normale, ungefährliche Darmbakterien). Nicht bekannt ist, wie oft solche Übertragungen stattfinden und ob sie, wenn überhaupt, die menschliche Gesundheit gefährden. Die ganze Problematik der Antibiotika-Resistenz hat weltweit an Aktualität gewonnen. Auf nationaler Ebene wurde kürzlich ein Forschungsprogramm des Nationalfonds lanciert, um diesen Problemkreis zu erforschen und Lösungen zu finden.

Antibiotika in der Tiermedizin
Antibiotika werden in der Tiermedizin auf drei Ebenen eingesetzt. Sie werden therapeutisch verwendet, um Tiere mit einer bakteriellen Krankheit zu behandeln, und präventiv, um das Auftreten einer Krankheit in einer gefährdeten Population zu verhindern. Solche Anwendungen sind sowohl beim Nutztier als auch beim Kleintier gebräuchlich. Weltweit werden bei Nutztieren Antibiotika auch als antimikrobielle Leistungsförderer (AML) eingesetzt. Diese Antibiotika, in kleinen Dosen verabreicht, fördern durch verschiedene Mechanismen das Wachstum der Tiere, sind aber therapeutisch nicht wirksam. Der Einsatz von AML selektioniert beim Tier resistente Bakterien, die potentiell auf den Menschen übertragen werden könnten. Die genauen Auswirkungen des AML-Einsatzes auf die Antibiotika-Resistenz krankmachender Bakterien beim Menschen und die Konsequenzen für die menschliche Gesundheit sind aber sehr umstritten. Um allfällige negative Folgen der AML auf die menschliche Gesundheit möglichst klein zu halten, hat die Schweiz schon 1972 den Einsatz von AML geregelt und auf eine be-schränkte Anzahl von Substanzen limitiert. Inzwischen haben die Mitglieder der EU ähnliche Massnahmen getroffen. Anfang 1999 wurde der Gebrauch von AML in der schweizerischen Tierzucht sogar vollständig verboten.

Folgen des AML-Verbots
„Tylosin“, ein Mitglied der Antibiotika-Familie der Makrolide, wurde in der Schweiz bis Anfang 1999 als AML in der Schweinemast eingesetzt. Um die Folgen des AML-Verbots auf die Resistenzhäufigkeit zu studieren, untersuchte das IVB Darmbakterien bei Schweinen aus 16 Mastbetrieben vor und nach dem AML-Ausstieg in einem Abstand von sechs Monaten. Die Enterokokken, Bewohner des Darmes von Warmblütern, besitzen normalerweise keine natürliche Resistenz gegen Makrolide, können aber Resistenzen gegen Makrolide erwerben und somit unempfindlich werden. Vorläufige Resultate der durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass die Resistenz gegen Makrolide in Enterokokken während des Einsatzes von Tylosin als Leistungsföderer in den 16 Betrieben weitverbreitet war (Abb. 1). Sechs Monate nach dem generellen Verbot von AML in der Schweiz hat die Häufigkeit dieser Resistenz in den untersuchten Beständen signifikant abgenommen (Abb. 1). Diese vielversprechenden Resultate weisen auf die positiven Folgen des AML-Verbots hin. Inwieweit sich dies auch auf die Resistenzen bei Enterokokken vom Menschen auswirken kann, bleibt aber ungewiss.

Abb. 1. Häufigkeit von Makrolid-resistenten Enterococcus faecium und Enterococcus hirae in 16 Schweinemast-Betrieben vor und nach dem AML-Verbot.

„Avoparcin“ aus der Antibiotika-Familie der Glykopeptide wie „Vancomycin“ wurde schon 1997 als AML verboten. Andere Antibiotika dieser Familie werden für therapeutische und prophylaktische Zwecke in der Tierzucht nicht eingesetzt. Trotzdem fanden wir im Frühling und Herbst 1999 in einem der 16 Schweinebestände Ente-rokokken, die gegen Vancomycin resistent waren und die entsprechenden Resistenzgene aufwiesen. Genetische Fingerabdrücke zeigten uns, dass alle Vancomycin-resistenten Enterokokken in diesem Bestand identisch waren (Abb. 2). Somit können resistente Bakterien in einem Bestand auch nach Abbruch einer Antibiotikum-Anwendung noch lange fortbestehen. Diese Resultate relativieren die erfreulichen ersten Befunde, die wir mit Makroliden nach dem totalen Verbot der AML in der Schweiz erhalten haben. Die Konsequenzen des AML-Gebrauchs in der Schweiz dürften also noch lange zu spüren sein.

Übertragbarkeit der Antibiotika-Resistenz
In der Kleintiermedizin werden Makrolide zu therapeutischen Zwecken gebraucht. Resistenzen gegen diese Antibiotika sind auch hier bekannt. Untersuchungen unseres Institutes zeigen zum Beispiel, dass in der Schweiz ein Viertel bis ein Drittel der pathogenen Staphylokokken bei Hunden gegen Makrolide resistent ist. Diese Resistenz scheint mit jener gegen Antibiotika der Aminoglykosid-Familie (z.B. Streptomycin oder Neomycin) gekoppelt zu sein. Wir wollten abklären, ob dieses besondere, im Ausland noch nicht beschriebene Resistenzprofil auf die Ausbreitung eines spezifischen Staphylokokken-Stammes in der schweizerischen Hunde-Population zurückzuführen ist. Zur Abklärung dieser Frage untersuchten wir pathogene Staphylokokken von Hunden aus der ganzen Schweiz auf ihre Makrolid- und Amino-glykosid-Resistenz. Gleichzeitig bestimmten wir mit molekularen Methoden die Verwandtschaft dieser Stämme. Unsere Resultate zeigten keine besondere Verwandtschaft unter resistenten Staphylokokken. Das Profil der Makrolid-Amino-glykosid-Resistenz bei Hunde-Staphylokokken ist also nicht nur bei einem einzigen Stamm zu finden. Die epidemische Ausbreitung eines einziges Staphylokken-Stammes kann daher die weite Verbreitung dieses Resistenzprofils noch nicht erklären. Molekularbiologische Untersuchungen zeigten, dass bei allen resistenten Staphylokokken ein Gen für die Makrolid-Resistenz direkt neben einer Serie von drei Aminoglykosid-Resistenzgenen liegt. Dieses Paket von Resistenzgenen wurde anscheinend von einem Staphylokokken-Stamm zum anderen übertragen. Das Makrolid-Resistenzgen gehört zu einer Va-riante, die nur selten bei Staphylokokken vom Menschen, aber häufiger bei anderen Bakterien wie Streptokokken, Clostridien und Enterokokken zu finden ist. Die DNA-Sequenzen, welche dieses Makrolid-Resistenzgen umgeben, stammen aufgrund unserer Analysen wahrscheinlich nicht von anderen Staphylokokken, sondern eher von Enterokokken. Somit scheint die Makrolid-Resistenz der Staphylokokken beim Hund nichts mit der Makrolid-Resistenz des berühmten Staphylococcus aureus beim Menschen gemeinsam zu haben. (Staphylococcus aureus ist u.a. für die oft tödlich verlaufenden Wundinfektionen nach Operationen verantwortlich.)

Abb. 2. Genetische Fingerabdrücke von Enterococcus faecium-Stämmen. R1 und R2 entsprechen zwei Vancomycin-resistenten Stämmen, die aus dem gleichen Bestand in einem Abstand von sechs Monaten isoliert wurden. S1 bis S5 entsprechen fünf anderen, Vancomycin-sensiblen Enterokokken.

Fazit
Beim Problem der Antibiotika-Resistenz könnte es in der Human- und Tiermedizin potentielle Zusammenhänge geben. Unsere Untersuchungen im Zusammenhang mit dem AML-Verbot in der Schweiz zeigen, dass die Häufigkeit von antibiotikaresi-stenten Bakterien bei Nutztieren durch wirksame Massnahmen reduziert werden kann. Es bleibt aber unklar, ob solche Massnahmen auch zur Verminderung der Resistenz-Probleme in der Humanmedizin beitragen. Weitere Untersuchungen bei Hunden zeigten nämlich, dass kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Makrolid-Resistenz bei Staphylokokken von Hunden und Menschen besteht. Die Problematik der Resistenz bei Mensch und Kleintier muss offensichtlich getrennt betrachtet werden. Neben der Entwicklung neuer antimikrobieller Substanzen und dem sinnvollen Einsatz von Antibiotika braucht es dringend weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet, um das Problem der Antibiotika-Resistenz besser zu verstehen und in den Griff zu bekommen.

Dr. Patrick Boerlin

Stelle für Öffentlichkeitsarbeit
Universität Bern
Patricia Maragno
E–Mail: patricia.maragno@press.unibe.ch
Last update: 8.12.00